原料藥即藥品中發(fā)揮藥理作用的活性成分。原料藥與輔料共同組成臨床應用的藥物制劑。我國對原料藥實行注冊審批制度,規(guī)定原料藥應當與制劑一起經(jīng)過臨床前研究和臨床研究,證實其安全有效后方可生產(chǎn)上市。
我國是化學原料藥和藥用中間體的生產(chǎn)大國,但是與醫(yī)藥工業(yè)發(fā)達的國家相比,無論是在生產(chǎn)工藝水平還是在研究開發(fā)理念方面,都存在著一定的差距。2005年,國家食品藥品監(jiān)督管理局組織相關(guān)人員,制定并發(fā)布了《化學藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導原則》,希望籍此建立起原料藥研究和注冊申報的一般原則和技術(shù)要求,并推動我國原料藥生產(chǎn)工藝水平和研發(fā)理念逐步與發(fā)達國家接軌。目前該指導原則已起到了較好的推動作用,但是在原料藥的研究和評價中仍然有一些認識需要進一步澄清,比如研究者對于申報資料中應該提交哪些研究信息,以及為什么要提交的問題仍然存在疑惑。本文結(jié)合原料藥注冊申報中發(fā)現(xiàn)的一些問題展開討論。
根據(jù)指導原則內(nèi)容劃分,本文主要對概述、制備工藝研究一般過程、制備工藝研究的一般內(nèi)容等三個部分進行分析解讀。
概述
概述部分就本指導原則起草的目的和意義、適用范圍等方面進行介紹。
本指導原則代表了藥品注冊評價機構(gòu)目前對化學原料藥制備工藝研究的一些認識,但并非硬性要求;由于具體制備工藝研究的復雜性,指導原則不可能涵蓋研究過程中可能遇到的所用問題,但它提供了制備工藝研究過程中應當遵循的一般原則,并為研究者和評價者提供了一個互相了解的平臺。所以本指導原則的目的是通過對化學原料藥制備工藝研究一般規(guī)律的闡述,使藥品研發(fā)者和評價者在這一問題上盡可能地達成共識,從而有效地提高藥品研發(fā)和藥品注冊的效率。
原料藥制備研究的一般過程
原料藥制備研究的一般過程分為六個階段:①確定目標化合物。②設計合成路線。③制備目標化合物。④結(jié)構(gòu)確證。⑤工藝優(yōu)化。⑥中試放大研究和工業(yè)化生產(chǎn)。
以上幾個階段基本反映了化學原料藥制備研究的大致過程。但是應當看到,這些階段并不是按序進行、一貫而下的,而是往往要經(jīng)過多次的反復和調(diào)整甚至推倒重來的過程才能達到目的。因此,在研究設計的初始階段,就應當對后面幾個階段的工作難度和可行性進行評估,以盡可能避免半途而廢的結(jié)局。
另外,就整個藥品的研究過程而言,原料藥的制備僅僅是個開始,后期的質(zhì)量研究、安全性研究和有效性研究很有可能對制備工藝提出新的要求。按照我國目前的化學藥品分類體系,不同類別的原料藥其研究過程也呈現(xiàn)出不同的特點。
就創(chuàng)新藥而言,原料藥的制備工藝研究呈現(xiàn)更多的動態(tài)變化和調(diào)整的特征,甚至是在藥品上市后,仍然需要進行必要的改進。仿制藥的情形則不同,由于存在上市的同品種藥品,研究者可以在與上市藥品進行全面質(zhì)量對比研究的基礎(chǔ)上確定最終的制備工藝。但是這里有一個對照藥的選擇問題。我國上市藥品研究基礎(chǔ)薄弱,質(zhì)量參差不齊的現(xiàn)象比較突出;在選擇對照藥時,仿制藥的研究者應當主動地對上市藥品的質(zhì)量進行研究和分析,選擇質(zhì)量控制嚴謹、臨床評價較好的上市藥品作為對照藥;在可能的情況下,進口的原研藥品應當作為首選。注冊管理辦法中的3類新藥是一種比較特殊的情形,嚴格地講,3類新藥的藥學研制是一種廣義的仿制行為,但是國內(nèi)的研發(fā)者往往不能得到上市對照藥,無法在質(zhì)量對比研究的基礎(chǔ)上確定藥品的制備工藝,因此,3類新藥的研究過程帶有更多的新藥研究的特征。根據(jù)藥品技術(shù)評價的內(nèi)在要求,在不能獲得對照藥進行全面質(zhì)量對比研究,并且沒有可靠的參考文獻的情況下,3類新藥應當按照創(chuàng)新藥的思路開展藥學研究。尤其是在工藝路線的確定和工藝雜質(zhì)的控制方面,應當有安全性實驗信息給予充分支持。但是某些情況下,與進行原料藥的安全性研究相比,通過改進制備工藝,降低雜質(zhì)水平,使其符合《化學藥物原料藥雜質(zhì)研究技術(shù)指導原則》的相關(guān)要求可能是一種更簡單的選擇。
原料藥制備研究的基本內(nèi)容
按照原料藥制備工藝研究的一般過程,該部分內(nèi)容對原料藥制備工藝的各個方面進行了闡述,從實驗室階段到工業(yè)生產(chǎn)階段均提出了相應的要求,同時強調(diào)了工藝過程控制的重要性。
3.1 工藝的選擇 工藝的設計、選擇和實施的過程是賦予產(chǎn)品質(zhì)量屬性的過程。就化學原料藥而言,工藝的選擇主要是對化學反應的選擇和分離純化方法的選擇。有機合成化學發(fā)展到今天已經(jīng)是一門非常成熟的學科,幾乎任何結(jié)構(gòu)分子都可以通過特定的反應制備出來。因此,能否反應已經(jīng)不再是主要問題,問題在于反應的選擇性!有機反應的選擇性一直是合成化學家們面臨的最大問題,有些化學家甚至把它稱為永恒的課題。從這一點來講,工藝選擇的基本原則非常簡單:選擇性好的反應就是好反應,簡單的分離純化方法就是好方法!但是,實際的工藝選擇可能是一個非常復雜的問題。因為除此之外同時還要考慮原料試劑的可獲得性、實現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)的可能性、生產(chǎn)設備、物料、人員和質(zhì)控的成本、環(huán)境保護、勞動保護、知識產(chǎn)權(quán)等等諸如此類的問題不一而足。影響因素的復雜多樣性,使得工藝的選擇成為非常個性化的問題。在綜合考慮各方面的因素之后所做出的選擇在科學上可能未必是最合理的,但是一個基本的要求就是必須能夠生產(chǎn)出符合制劑質(zhì)量要求的原料藥,并且保證工藝過程的穩(wěn)定性和重現(xiàn)性。
3.2 起始原料和試劑的要求 化學原料藥的制備是從一些純度相對不高的商業(yè)化原料和試劑開始的。一般情況下,制備工藝中的起始原料和試劑應當具備明確的分子式、化學結(jié)構(gòu)和化學名稱,其理化性質(zhì)和雜質(zhì)概況應當有公開發(fā)表的文獻作為參考,申報注冊時中應一并提供相關(guān)的參考文獻。如果不能提供相關(guān)研究文獻,則要作為全新化合物對待,應對其工藝、結(jié)構(gòu)、雜質(zhì)和穩(wěn)定性等進行全面研究,并建立必要的過程控制方法和終點檢查標準,相關(guān)研究資料應與其他申報資料一并提供。
近來一個較為突出的問題來自縮短原料藥制備工藝的補充申請。與其他的藥學問題一樣,這個問題也應當放在安全、有效和質(zhì)量可控的大原則下進行考慮。工藝變更合理性的基礎(chǔ)來自變更前后原料藥的對比研究結(jié)果,在保證產(chǎn)品同質(zhì)性前提下進行的變更才是合理的變更,這種同質(zhì)性包括了主成分的一致性、雜質(zhì)分布的一致性、以及固體形態(tài)(如晶型、粒度/比表面積、溶劑化情況)的一致性等等,僅僅符合質(zhì)量標準的要求常常不足以確認二者的質(zhì)量一致性。
有些時候,溶劑對于制備工藝和產(chǎn)品質(zhì)量的影響要比我們想象的更加嚴重,尤其是原料藥精制溶劑的變化,這種變化可能對原料的固體形態(tài)會產(chǎn)生直接影響。由于原料藥的固體形態(tài)(晶型、粒度/比表面積、溶劑化情況)與其溶解速度以及制劑的釋放、溶出速度、生物利用度等直接相關(guān),因此,溶劑的變化可能會造成藥品有效性甚至安全性(如活性較強而安全窗又較窄的藥物)的變化。對于難溶解性的原料藥,如果制劑為固體制劑(或混懸液),這一問題通常會表現(xiàn)的更加突出。
3.3 制備工藝的過程控制和中間體要求 在制備工藝研究的初級階段,通常要對每一個步驟都進行認真檢查,每一個中間體都進行或簡或繁的表征;隨著研究經(jīng)驗的增加和工藝數(shù)據(jù)的積累,工藝中的關(guān)鍵反應和關(guān)鍵中間體逐漸浮出水面。在申報注冊階段,過程控制的關(guān)鍵點、關(guān)鍵中間體和終產(chǎn)品的質(zhì)量標準應當已經(jīng)建立起來。
需要強調(diào)的是,僅僅依靠生產(chǎn)的終點檢驗往往難以控制原料藥的質(zhì)量和純度,同時還要對生產(chǎn)的過程進行適當控制。從保證藥品質(zhì)量、降低雜質(zhì)水平的角度出發(fā),至少需要從以下幾個方面對制備工藝進行控制:①對起始原料、反應物和試劑的質(zhì)量和純度進行適當控制。②建立中間體的控制方法。③對生產(chǎn)工藝過程進行驗證,并嚴格執(zhí)行經(jīng)過驗證的生產(chǎn)工藝。④對原料藥進行充分的終點放行控制。
為此,申報注冊時應對生產(chǎn)工藝過程和過程控制方法進行全面的描述,這樣做至少基于兩方面的原因:
其一,對合成工藝的全面理解有助于闡明原料藥的化學結(jié)構(gòu),起始原料以及各種反應物的化學結(jié)構(gòu)和結(jié)合方式可以為終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)確證提供有價值的附加信息。例如原料藥的立體構(gòu)型可能與某個起始原料相關(guān),或者通過拆分或立體選擇性反應引入,對合成工藝的全面認識和理解可以幫助我們判斷那種可能性是正確的。由于目前確證分子絕對構(gòu)型的儀器手段不夠普及,對于含手性中心的原料藥,有些注冊申請基本不對其絕對構(gòu)型進行研究。但是實際上,通過對合成路線的分析,加上常規(guī)的波譜研究方法,往往可以在很大程度上推斷目標分子的立體構(gòu)型。其二、不同的制備工藝會產(chǎn)生不同的雜質(zhì)(包括實際檢出的雜質(zhì)和潛在的雜質(zhì)),并且可能會導致固體原料藥存在形態(tài)的變化(如晶型、無定形、溶劑化分子,粒度/比表面積等)。而雜質(zhì)分布的變化可能引起安全性和有效性方面的擔憂。對制備工藝的過程控制和原料藥的終點控制可以讓我們監(jiān)測生產(chǎn)過程的雜質(zhì)水平的變化。尤其當生產(chǎn)工藝發(fā)生變更時,雜質(zhì)間的比例甚至雜質(zhì)種類都有可能發(fā)生變化,此時,雜質(zhì)的檢查方法也需要進行相應的調(diào)整。
制備工藝中,離終產(chǎn)物越近的反應對原料藥質(zhì)量的影響越大,所以應對接近終點的反應和原料藥粗品的純化過程進行詳細說明。一般應當包括以下內(nèi)容:詳細的制備過程和雜質(zhì)概況分析、粗品的產(chǎn)率、檢查粗品純度的方法、精制方法的詳細說明(例如常用的重結(jié)晶法,應包括所用的溶劑及其與粗品的比例、是否要趁熱過濾、是否使用脫色劑、溶液的降溫速度和終點溫度、母液是否回收后重復使用等等)、精制品的收率范圍、以及表明精制方法可以有效提高產(chǎn)品純度的支持性研究資料(如精制前后的色譜純度對比等)。
3.4 工藝數(shù)據(jù)的積累 工藝數(shù)據(jù)的積累至少有兩方面的意義:①有助于判斷工藝的可行性、穩(wěn)定性與產(chǎn)品質(zhì)量的重現(xiàn)性之間的聯(lián)系。②有助于過程 控制方法和終點檢驗標準的的建立。尤其是在確定質(zhì)量標準的雜質(zhì)限度時,工藝分析數(shù)據(jù)是主要的參考依據(jù)之一,其他要考慮的因素還包括臨床和臨床前安全性研究批次的研究數(shù)據(jù)、穩(wěn)定性研究的數(shù)據(jù)以及檢查方法的影響和限制等等。指導原則的附件中給出了工藝數(shù)據(jù)的參考表格,表格內(nèi)容包括生產(chǎn)地點、時間、包裝、批量、工業(yè)參數(shù)、質(zhì)檢結(jié)果、收率等等,除表格所羅列的內(nèi)容外,還應說明該批次樣品的用途。一般情況下,質(zhì)量標準中的雜質(zhì)限度應不高于用于臨床和臨床前安全性研究的相應批次的雜質(zhì)檢查結(jié)果。
小結(jié)
工藝的設計、選擇和實施過程是賦予產(chǎn)品質(zhì)量屬性的過程。好的質(zhì)量或者不好的質(zhì)量都是“經(jīng)由設計而生產(chǎn)出來的”。檢驗是反映產(chǎn)品質(zhì)量的重要手段,但無論檢驗項目的設置還是檢驗方法本身,都只能在一定程度上、選擇性地反映產(chǎn)品在某些反面的質(zhì)量屬性。評價產(chǎn)品優(yōu)劣的標準是依產(chǎn)品的用途而定的,就藥品而言,安全、有效和質(zhì)量可控始終是評價其質(zhì)量的最終標準。因此,在制備工藝的選擇上,不能簡單的認為只要生產(chǎn)出符合純度要求的原料藥就可以了,研究者應當將工藝設計、實施和改進的過程始終放在藥品安全、有效和質(zhì)量可控的大背景進行綜合分析和考量。
另外,一個合格的工藝應當能夠穩(wěn)定、連續(xù)地生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品,為此,驗證工作成為工藝研究必不可少的內(nèi)容。盡管指導原則中并未直接涉及與驗證相關(guān)的技術(shù)要求,但其中體現(xiàn)的過程控制理念是工藝驗證的重要基礎(chǔ)。藥品生產(chǎn)企業(yè)應當充分重視工藝驗證對藥品的質(zhì)量穩(wěn)定性的重要影響,并嚴格執(zhí)行經(jīng)過驗證的生產(chǎn)工藝,以盡可能降低藥品的生產(chǎn)和質(zhì)控的風險。
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